ネオドパゾール配合錠

禁忌

２．１．　閉塞隅角緑内障の患者［眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある］〔８．１、１１．１．５参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

パーキンソン病・パーキンソン症候群。

用法・用量

レボドパ未投与例の場合：
通常成人は初回１日量１～３錠を１～３回に分けて、食後に経口投与し２～３日毎に１日量１～２錠ずつ漸増し、維持量として１日３～６錠を経口投与する。
レボドパ投与例の場合：
通常成人初回１日量は投与中のレボドパ量の約１／５に相当するレボドパ量（本剤１錠中レボドパ１００ｍｇ含有）に切り換え、１～３回に分けて食後に経口投与し、漸増もしくは漸減し、維持量として１日量３～６錠を経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　レボドパ単味製剤の投与を受けていない患者に対して本剤を投与する場合には少量から開始し、観察を十分に行い、慎重に維持量まで増量すること。
７．２．　既にレボドパ単味製剤投与中の患者に対して本剤を投与する場合には、レボドパの服用後少なくとも８時間の間隔をおいてから本剤を投与すること（ただし、その他の抗パーキンソン剤の投与を中止する必要はない）。

肝機能障害患者

８．１．　閉塞隅角緑内障のおそれのある場合は、隅角検査あるいは眼圧検査を行うことが望ましい〔２．１、１１．１．５参照〕。
８．２．　レボドパ製剤の長期投与により、次のような現象があらわれることがあるので、適切な処置を行うこと。
・　長期投与によりｗｅａｒｉｎｇ　ｏｆｆ現象（ｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ現象）があらわれた場合には、１日用量の範囲内で投与回数を増すなどの処置を行うこと。
・　長期投与によりｏｎ　ａｎｄ　ｏｆｆ現象があらわれた場合には、維持量の漸減又は休薬を行う（症状悪化に際しては、その他の抗パーキンソン剤の併用等の処置を行うこと）。
８．３．　前兆のない突発的睡眠、傾眠、調節障害及び注意力・集中力・反射機能等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること〔１１．１．４参照〕。
８．４．　セレギリン塩酸塩等（Ｂ型モノアミン酸化酵素阻害薬）との併用に際しては、使用前に必ずセレギリン塩酸塩等の添付文書を参照すること。
８．５．　レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されている。また、レボドパを投与された患者において、衝動制御障害に加えてレボドパを必要量を超えて求めるドパミン調節障害症候群が報告されている。患者及び家族等に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにも関わらず持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害、ドパミン調節障害症候群の症状を説明し、これらの症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
８．６．　溶血性貧血、血小板減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施すること〔１１．１．３参照〕。
９．１．１．　胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある。
９．１．２．　糖尿病の患者：血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。
９．１．３．　重篤な心疾患・重篤な肺疾患、気管支喘息又は内分泌系疾患のある患者：症状が悪化するおそれがある。
９．１．４．　慢性開放隅角緑内障の患者：眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある。
９．１．５．　自殺傾向等精神症状のある患者：精神症状が悪化するおそれがある。
９．１．６．　骨軟化症の患者〔１５．２．１参照〕。
９．１．７．　２５歳以下の患者〔１５．２．１参照〕。
腎機能障害患者：副作用の発現が増加するおそれがある。
肝機能障害患者：副作用の発現が増加するおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　レセルピン製剤、テトラベナジン［脳内ドパミンが減少し本剤の作用が減弱するおそれがある（脳内のドパミンを減少させてパーキンソン症状を悪化させる）］。
２）．　降圧薬（メチルドパ水和物、レセルピン、交感神経節遮断薬（プロプラノロール塩酸塩等））［降圧薬の作用を増強することがある（相互に作用を増強すると考えられている）］。
３）．　抗精神病薬（フェノチアジン系薬剤（クロルプロマジン等）、ブチロフェノン系薬剤（ハロペリドール等）、その他（ペロスピロン等））［本剤の作用が減弱することがある（これらの薬剤により、ドパミン受容体が遮断される）］。
４）．　他の抗パーキンソン剤（抗コリン作動薬（ビペリデン塩酸塩等）、アマンタジン、ブロモクリプチン等）［精神神経系及び循環器系の副作用が増強することがある（長期投与により、大脳皮質におけるコリン作動性神経系感受性が亢進すると考えられている）］。
５）．　ＮＭＤＡ受容体拮抗剤（メマンチン塩酸塩等）［本剤の作用を増強するおそれがある（これらの薬剤により、ドパミン遊離が促進する可能性がある）］。
６）．　全身麻酔薬（ハロタン等）［不整脈があらわれるおそれがある（末梢でドパミンはβ１アドレナリン受容体を刺激し強心作用を示し、またハロタンは心筋の被刺激性亢進作用を示すので、本剤による心臓への影響が増強されると考えられている）］。
７）．　パパベリン塩酸塩［本剤の作用が減弱するおそれがある（機序は明らかではないが、パパベリン塩酸塩が線条体でのドパミン受容体を遮断する、又はパパベリン塩酸塩がアドレナリン作動性神経小胞でレセルピン様作用を示すと考えられている）］。
８）．　鉄剤＜経口＞（スクロオキシ水酸化鉄＜経口＞等）［本剤の作用が減弱するおそれがある（キレートを形成し、本剤の吸収が減少するとの報告がある）］。
９）．　イソニアジド［本剤の作用が減弱するおそれがある（機序は明らかではないが、イソニアジドによりドパ脱炭酸酵素が阻害されると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　悪性症候群（頻度不明）：急激な減量又は投与中止により、高熱、意識障害、高度筋硬直、不随意運動、ショック状態等があらわれることがあるので、このような場合には、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　錯乱、幻覚、抑うつ（いずれも頻度不明）。
１１．１．３．　溶血性貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．４．　突発的睡眠（頻度不明）：前兆のない突発的睡眠があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．５．　閉塞隅角緑内障（頻度不明）：急激な眼圧上昇を伴う閉塞隅角緑内障を起こすことがあるので、霧視、眼痛、充血、頭痛、嘔気等が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと〔２．１、８．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％以上）不随意運動（顔面不随意運動、頸部不随意運動、口不随意運動、四肢不随意運動等）、不眠、（１～５％未満）焦燥感、頭痛、頭重、めまい、傾眠、（１％未満）精神高揚、せん妄、不安、筋緊張低下、特発性硬直、構音障害、（頻度不明）病的賭博、病的性欲亢進、ドパミン調節障害症候群。
２）．　消化器：（５％以上）悪心、食欲不振、（１～５％未満）嘔吐、口渇、便秘、腹痛、（１％未満）下痢、胸やけ、口内炎、腹部膨満感、（頻度不明）胃部不快感、唾液分泌過多。
３）．　泌尿器：（１％未満）排尿障害。
４）．　血液：（頻度不明）白血球減少。
５）．　皮膚：（１％未満）発疹、蕁麻疹様湿疹、四肢皮膚色素沈着、口唇の水ぶくれ、（頻度不明）脱毛。
６）．　循環器：（１～５％未満）動悸、たちくらみ、（１％未満）不整脈、（頻度不明）血圧低下。
７）．　眼：（１％未満）視覚異常。
８）．　肝臓：（１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇［投与中は定期的に肝機能検査を行うことが望ましい］。
９）．　その他：（１～５％未満）発汗、胸痛、（１％未満）脱力感・倦怠感、浮腫、のぼせ感、（頻度不明）唾液の変色・痰の変色・口腔内粘膜の変色・汗の変色・尿の変色・便の変色等（唾液の黒色変色・痰の黒色変色・口腔内粘膜の黒色変色・汗の黒色変色・尿の黒色変色・便の黒色変色等）。

高齢者

不安、不眠、幻覚、血圧低下等の副作用があらわれるおそれがあるので注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ウサギ）で催奇形性が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（乳汁分泌抑制されるおそれがあり、また動物実験（ラット）でレボドパの乳汁移行が報告されている）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
アルミ袋開封後は、遮光をした上で湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　抗パーキンソン剤はフェノチアジン系薬剤、レセルピン誘導体等による口周部等の不随意運動（遅発性ジスキネジア）を通常軽減しない（場合によってはこのような症状を増悪顕性化させることがある）。
１５．１．２．　悪性黒色腫が発現したとの報告がある。
１５．１．３．　高蛋白食によりレボドパの吸収が低下するとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物実験（幼若ラット）において、ベンセラジド塩酸塩による骨端軟骨板内軟骨性骨化異常（骨端閉鎖不全）が報告されている〔９．１．６、９．１．７参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　レボドパ（単回投与）
パーキンソン病患者５例に配合剤（レボドパ２００ｍｇ相当）を単回経口投与した場合、血中レボドパ濃度は投与２時間後に最高濃度（約１．０μｇ／ｍＬ）に達し、投与後１～３時間はほぼ同程度の高濃度を示した。
１６．３　分布
１６．３．１　レボドパ
ラットに１４Ｃ‐レボドパ５０ｍｇ／ｋｇ、ベンセラジド塩酸塩１２．５ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、レボドパの各組織内濃度をみると、投与３０分後では膵臓、甲状腺及び副腎で高く、その他の組織では、血中濃度とほぼ同程度あるいはそれ以下であった。また、オートラジオグラフィーにより投与２時間後の脳内分布をみると、投与されたレボドパに由来するドパミンは線条体に局在することが認められた。
１６．３．２　ベンセラジド塩酸塩
ラットにレボドパ５０ｍｇ／ｋｇ、１４Ｃ‐ベンセラジド塩酸塩１２．５ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した時の血中ベンセラジド濃度は、投与後３０分後に最高に達した。また、各組織のベンセラジド濃度は消化管、肝臓、腎臓等で高いが、オートラジオグラフィーの結果から脳内への移行はほとんど認められなかった。
１６．４　代謝
１６．４．１　レボドパ
体内に吸収されたレボドパは、酵素によりドパミン、３，４‐ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ　ｐｈｅｎｙｌ　ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）等に代謝されるが、投与３時間後の血中代謝物を単独投与と比較すると、配合剤ではベンセラジド塩酸塩の作用により未変化体の占める割合が極めて高かった。
１６．４．２　ベンセラジド塩酸塩
ラットにレボドパ５０ｍｇ／ｋｇ、１４Ｃ‐ベンセラジド塩酸塩１２．５ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した時の主なベンセラジド塩酸塩の尿中代謝物は、２，３，４‐Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ　ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅのアセチル化体（４０％）、同メチル化体（１５％）、２，３，４‐Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ　ｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ（３％）、同グルクロン酸抱合体（１３％）、同メチル化体（２％）及び同脱カルボキシル化体（１％）であった。
１６．５　排泄
１６．５．１　レボドパ
パーキンソン病患者３～７例にレボドパ２００ｍｇとベンセラジド５０ｍｇの配合錠（本剤２錠に相当）を単回経口投与したとき、レボドパの尿中排泄は投与３時間後で９．５～１６．１％であり、レボドパ単独製剤１０００ｍｇ単回経口投与と同程度であった。
ラットに１４Ｃ‐レボドパ５０ｍｇ／ｋｇ単独又は１４Ｃ‐レボドパ５０ｍｇ／ｋｇ、ベンセラジド塩酸塩１２．５ｍｇ／ｋｇを経口投与した時の放射活性の尿中排泄率は、レボドパ単独では２時間で投与量の４２％、８時間で７４％、４８時間で８４％であったが、レボドパ、ベンセラジド塩酸塩投与の場合は、８時間で３２％、４８時間で７２％と排泄の遅延を認めた。糞中での排泄率はレボドパ単独投与、レボドパ、ベンセラジド塩酸塩投与いずれの場合も、２４時間で１０％前後であった。
１６．５．２　ベンセラジド塩酸塩
ラットに１４Ｃ‐ベンセラジド塩酸塩１２．５ｍｇ／ｋｇ単独又は１４Ｃ‐ベンセラジド塩酸塩１２．５ｍｇ／ｋｇ、レボドパ５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した時の尿及び糞中への排泄は、ベンセラジド塩酸塩単独では２４時間以内に尿中４４％、糞中４８％、計９０％以上が排泄され、尿中、糞中それぞれ１２０時間までに約５０％、計１００％が排泄されている。レボドパ配合による排泄への影響は認められていない。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験
国内２０施設で実施されたパーキンソン病・パーキンソン症候群患者２３９例を対象とした臨床試験において、改善率は著明改善及び中等度改善では７９．１％（１８９例）であり、軽度改善を含めると９４．６％（２２６例）であった。
また国内２２施設で９４例のパーキンソン病患者を対象に実施したレボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤とレボドパ単独投与との二重盲検比較試験の結果、全般改善度、安全度、有用度及び主要症状である筋硬直、振戦の改善度の一部において配合剤の方が統計学的に有意に優れていることが認められている。
承認前の調査３３１例中報告された副作用は５３．２％（１７６例）で、主な副作用は不随意運動２４．５％（８１件）、幻覚１．２％（４件）、不眠６．０％（２０件）等の精神神経症状、悪心・嘔吐１２．７％（４２件）、食欲不振９．１％（３０件）等の消化器症状であった。二重盲検比較試験によるレボドパ単味剤との比較では、特に食欲不振、悪心、嘔吐等の消化器症状の発現頻度が低いことが認められている。

１８．１　作用機序
ネオドパゾール配合錠はレボドパと芳香族Ｌ‐アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬ベンセラジドを４：１の比率で配合したパーキンソニズム治療剤である。パーキンソン病・パーキンソン症候群患者において、脳内線条体で不足しているドパミンを補う効果があり、ラットにおける実験により次の作用が認められている。
レボドパはドパミンの前駆物質であり、血液－脳関門を通過し、脳内で脱炭酸酵素の働きによりドパミンに転換されパーキンソン病・パーキンソン症候群の症状を改善する。しかし、単独投与の場合、レボドパは末梢組織において脱炭酸酵素により急速にドパミンに転換される。そのため体内に吸収されたレボドパ量に比べ、血液－脳関門を通過して脳内に取り込まれるレボドパ量は少ない。一方、ベンセラジド塩酸塩はレボドパ脱炭酸酵素阻害薬であり、脳以外の末梢各組織でレボドパの脱炭酸反応を防ぐ。このため、配合剤では末梢での血中レボドパ濃度が高まり、脳内へのレボドパ移行量が増加する。
レボドパ単独投与に比し、レボドパの１日用量を約１／５に減量でき、同等又はそれ以上の効果を発揮する。
また食欲不振、悪心、嘔吐等の消化器障害を軽減する。さらに、ピリドキシン塩酸塩（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ６）併用時でも作用は減弱されない。

一包可：条件付可

レボドパの配合変化に関する情報あり

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

アルフレッサ　ファーマ

販売会社